高维临床数据（HDCD）在生物银行（Biobank）级别的数据集中越来越多，但在遗传学研究中的应用仍具有挑战性。论文Unsupervised representation learning on high-dimensional clinical data improves genomic discovery and prediction提出了一种无监督深度学习模型，称为低维嵌入的遗传发现表示学习（REGLE），用于发现遗传变异与HDCD之间的关联。REGLE利用变分自编码器（VAE）计算HDCD的非线性解缠嵌入，这些嵌入成为全基因组关联研究（GWAS）的输入。
我的初浅理解：通过VAE把高维临床数据(HDCD)压缩到较低维度潜在空间，然后基于基因关联和专家定义特征（Expert-defined Features, EDFs），再对潜在空间的数据进行干涉和调整。🤔
My basic understanding is: High-dimensional clinical data (HDCD) is compressed into a lower-dimensional latent space using a Variational Autoencoder (VAE). Then, based on gene associations and expert-defined features (EDFs), the data in the latent space is further manipulated and adjusted.
该研究由如下人员合作完成：Justin Cosentino, Babak Behsaz, Yuchen Zhou, Zachary R. McCaw, Howard Yang, Andrew Carroll, Cory Y. McLean (Google), Davin Hill (Northeastern University), Tae-Hwi Schwantes-An, Dongbing Lai (Indiana University), John Bates (Verily), Brian D. Hobbs, Michael H. Cho (Brigham and Women’s Hospital & Harvard Medical School), Robert Luben, Anthony P. Khawaja (Moorfields Eye Hospital & University College London).
以下为论文内容概要（ChatGPT 4o生成）：
一、方法
- 模型架构：
- VAE训练： 使用变分自编码器（VAE）对HDCD进行压缩和重构，生成低维的非线性嵌入。
- GWAS： 在每个嵌入坐标上独立进行GWAS。
- PRS构建： 使用嵌入坐标的多基因风险评分（PRS）作为一般生物功能的遗传评分，结合它们以创建特定疾病或特征的PRS。
- 数据集：
- 使用UK Biobank中的呼吸和循环HDCD数据，分别为肺功能测量的呼吸图和血液体积变化的光电容积图（PPG）。
二、结果
- 嵌入生成与解释：
- 呼吸图（SPINCs）和残差呼吸图（RSPINCs）： 训练卷积VAE生成呼吸图嵌入。通过注入五个专家定义特征EDFs（FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF和FEF25-75%）作为解码器的输入来生成RSPINCs。
- PPG嵌入（PLENCs）和残差PPG嵌入（RPLENCs）： 训练卷积VAE生成PPG嵌入，通过注入五个PPG EDFs生成RPLENCs。
- GWAS分析：
- 呼吸功能： SPINCs和RSPINCs分别检测到575和659个独立的全基因组显著性（GWS）位点，其中许多是以前未检测到的。
- 循环功能： PLENCs和RPLENCs分别检测到90和75个独立的GWS位点，其中大部分为新发现。
- PRS构建与评估：
- 肺功能相关疾病（哮喘和COPD）： SPINCs和EDFs+RSPINCs的PRS在UK Biobank中显著改善了哮喘和COPD的预测。
- 心血管功能相关疾病（高血压和SBP）： PLENCs和RPLENCs的PRS在多个独立数据集（如COPDGene、eMERGE III和EPIC-Norfolk）中改善了高血压和SBP的预测。
三、讨论
- 模型优势：
- 无监督学习： REGLE无需标签，能有效利用HDCD进行遗传发现。
- 低维非线性嵌入： VAE生成的嵌入能更好地捕捉HDCD中的遗传信号。
- 模型局限性：
- GWAS优化： 当前方法较保守，可进一步优化以合并多个嵌入坐标的信号。
- 模型泛化性： 模型仅在UK Biobank上训练，需在其他数据集上验证其泛化性。
- 未来研究方向：
- 集成多种HDCD： 将其他类型的HDCD（如影像数据）纳入模型，进一步揭示复杂疾病的遗传机制。
- 优化嵌入目标： 引入最大化遗传力的目标函数，提升嵌入的遗传分析性能。
四、结论
REGLE通过生成HDCD的低维非线性嵌入，显著改善了遗传发现和疾病预测，为高维临床数据在遗传学研究中的应用提供了新方法和新视角。
五、主要贡献
- 提出了无监督学习模型REGLE，有效利用高维临床数据进行遗传发现。
- 通过实验证明REGLE在UK Biobank数据上对多种疾病的预测能力优于传统方法。
- 提供了详细的模型架构和评估方法，为后续研究提供了参考。